实体瘤新靶点 CAR-T

CAR-T 疗法自被开发以来，首先在血液癌治疗上取得了不可比拟的突破。随着研究的深入，近年来 CAR-T 的适应症、类型都取得了突飞猛进。本次 ASCO 大会将报道数十项 CAR-T 疗法研究进展，相比于往年，近年的主要亮点在于 CAR-T 疗法在实体瘤治疗上的突破，其次，通用型 CAR-T 和多靶点 CAR-T 也是本次大会关注的焦点，让我们通过摘要抢先看一看。

对于实体瘤来说，免疫抑制的肿瘤微环境的影响给 CAR-T 疗法的使用带来了很大挑战。近年来，研究人员不断尝试克服肿瘤微环境的影响，在实体瘤的 CAR-T 疗法上取得众多新进展。

1．乳腺癌

针对乳腺癌微环境中骨髓来源的抑制细胞（MDSC）会抑制 CAR-T 的功能，德克萨斯州休斯敦贝勒医学院的研究人员开发了一种新型的嵌合共刺激受体 TR2.4-1BB。研究显示，TR2.4-1BB（67±8.5％）的表达可恢复 CAR-T 对 MUC1+乳腺癌细胞系的细胞毒活性，表达 TR2.4-1BB 的 CAR-T 细胞可诱导 MDSC 凋亡。

研究人员用表达 TR2.4-1BB 的 CAR-T 治疗富含 MDSC 的肿瘤小鼠，结果显示可以显著抑制肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3），且有助于肿瘤部位 T 细胞的增殖和持久活性。

由此，研究人员认为，新型 TR2.4-1BB 受体表达的 CAR-T 具有更好的抗 MDSC 浸润型乳腺癌能力，并有助于肿瘤微环境重塑、改善肿瘤部位的 T 细胞增殖。

2．前列腺癌

CART-PSMA-TGFβRDN 细胞是经过慢病毒转导改造的自体 T 细胞，可表达 TGFβRII（TGFβRDN）和对前列腺特异性膜抗原（PSMA）具有特异性的嵌合抗原受体（CAR）。TGFβRDN 使 CAR-T 细胞对 TGFβ介导的免疫抑制产生抗性。CART-PSMA-02（NCT04227275）是一项多中心，开放标签的 1 期研究，主要评估使用 CART-PSMA-TGFβRDN 来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和可行性。

截至 2021 年 1 月，该临床试验入组了 6 例患者。在第一个剂量水平（1-3 x 107 转导的 T 细胞（TDN））中治疗了 2 例患者；在第二剂量水平（1-3 x 108TDN）治疗了 4 名患者。≥50％ 的患者发生的不良反应包括：细胞因子释放综合征（CRS）、贫血、血小板减少、肌酐增加、恶心、疲劳、发热和脱水。

在第二剂量水平上记录了 CART-PSMA-TGFβRDN 的临床数据。1 个月随访的 3 名患者中有 2 名 PSA 较基线水平降低（1 降低了 95％，1 降低了 50％）。两位患者均符合 RECIST v1.1 的稳定疾病。另外一名也在 1 周内实现了 PSA 降低 40％。

3. 肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，研究证实 Glypican 3 是其高度特异性的标志物，但以往的研究发现，GPC3 导向的 CAR-T 在治疗 HCC 中虽然显示出较好的安全性，但疗效有限。

原启生物开发了一款新型 GPC3-directed CAR-T G3-CAR-ori2，该新型 CAR-T 疗法是在第二代 CAR-T 中的 4-1BB 和 CD3ζ结构域之后插入新型 Ori2 元素。临床前研究显示 G3-CAR-ori2 比传统 CAR-T 具有更高的增殖能力，并可保持更持久的活力。

新的临床研究（ChiCTR1900028121）截至 2021 年 1 月 21 日，入组了 10 例患者，其中 6 例通过静脉途径接受 G3-CAR-ori2，4 例通过肝内途径接受治疗。7 名患者接受了最高剂量 3x10e8。9 例患者至少随访了 1 个月，显示对治疗的耐受性良好，无剂量限制性毒性，没有观察到神经毒性。通过 q-PCR 检测到的 CAR-T 基因初步表明，G3-CAR-ori2 能够在临床环境中扩增并持久存在。

这些数据提供了初步证据，表明 G3-CAR-ori2 是安全的，并具有令人鼓舞的抗肿瘤潜力。

4. 其他实体瘤

CT-0508 是一种新型 CAR-T 疗法，由表达抗 HER2 CAR 的自体单核细胞衍生的促炎巨噬细胞组成，由 Carisma Therapeutics 研发。临床前研究表明，CT-0508 诱导靶向癌细胞吞噬作用，同时保留正常细胞，减少肿瘤负荷并延长相关模型中的生存期。临床研究显示，CT-0508 细胞在人 HER2 过表达卵巢癌的半免疫活性小鼠模型中是安全有效的。

普通 CAR-T 细胞疗法是利用患者自身的 T 细胞来产生 CAR-T 细胞，属于个体化疗法，由于患者之间存在个体差异，每次生产 CAR-T 细胞在时间、金钱上均花费较大。因此，研究人员一直试图开发通用型 CAR-T 疗法，即生产一种现成的（off-the-shelf）即用型治疗剂。通用型 CAR 使用「第三方」系统，针对性拆分抗原靶向结构域和 T 细胞信号单位，从而赋予 CAR-T 细胞识别多种抗原的能力。本次 ASCO 摘要摘录了多项通用型 CAR-T。

针对普通 CD19 导向的 CAR-T 制造难、耗时长的问题，Precision/施维雅的研究人员开发了异体通用型 CAR-T——PBCAR0191，并已经针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）开展了初步安全性、有效性临床研究。截至 2021 年 2 月，该临床实验共入组 13 名受可评估试者。临床实验分为 PBCAR0191 标准组（sLD，30/500 mg/m2/天 x 3 天）和增强组（eLD，30 x 4 天和 1000 mg/m2/天 x3 天 氟达拉滨/环磷酰胺）。

数据显示：报告的大多数不良事件（AE）都是轻微的，没有发生 GvHD 或≥3 级 CRS/ICANS 的病例。31%（4/13）的受试者报告了与 PBCAR0191 相关的严重 AE，1 名受试者（9%）在治疗后第 42 天死于发热性中性粒细胞减少症。感染和细胞因子释放相关的 AE 在增强组（eLD）中发生的频率更高。下表中列出了 PBCAR0191 在 13 名 NHL 受试者中的疗效。